La città, anticamente denominata Histonium, conserva ancora notevoli testimonianze storico-artistiche del suo passato.

Si vuole fondata da Diomede, con tracce sin dal IX secolo a. c., fu insediamento dei Frentani, poi municipio romano.
Alleata di Mario durante la guerra civile repubblicana, subì la vendetta di Silla, che ne rase al suolo le fortificazioni, ma alla su morte tornò rapidamente in auge, riacquistando la cittadinanza romana. Distrutta da Silla, più tardi fortificata da Teodorico, aggregata quindi al Ducato di Benevento.
Pestilenze (79 d.C.) e calamità naturali caratterizzano periodi di appannamento dell'antica Histonium. Con Augusto e successivamente nel 410 con la discesa di Aleramo in Italia, l'importanza e la floridità di Vasto incominciano un lento declino, culminante nell'802 con l'assalto di Aymone di Dordona, che, alla testa di soldatesche di Pipino il Breve, la distrusse.

Il periodo di sviluppo, anche per la posizione strategica del suo porto, si trasformò in lenta decadenza nel tardo impero, e nei "secoli bui" fu continuamente esposta alle dominazioni e ai saccheggi, dapprima del Longobardi, poi dei Franchi di Pipino il Breve guidati dal guastaldo, "Guasto"Aymone di Dordona, che la fece radere al suolo nell'802. Poi, avendone ottenuto il dominio vassallatico, la ricostruì e vi regnò a lungo, così che la città ne acquisì anche il nome, Wast in gastaldico, successivamente mutato in Vasto.

La città fu continuamente sottoposta a complicate vicende di guerra, invasioni e saccheggi di pirati saraceni, famosa l'incursione di Pialy Pascia nel 1566 e di Ungari, ma anche di crociati e veneziani, fino a quando, intorno alla metà del quattrocento, Vasto fu dei Caldora e poi nel 1497, fu ripresa dai marchesi d'Avalos, che con alterne vicende dominarono su tutta la costa abruzzese e valorizzarono la città con palazzi e conventi. Fu elevata a rango di città con diploma imperiale di Carlo III, nel 1710.

Fino a tutto il XV secolo, è un continuo susseguirsi di feudatari e di incursioni di saraceni, ungari, crociati e veneziani nel 1240, fino al 1497, quando la famiglia dei marchesi D'Avalos, con Innico, rientra in possesso della città. Questo legame durerà fino al 1798, nel marchesato unito di Pescara e Vasto. Sono di questo periodo la costruzione di numerosi conventi e la loro successiva distruzione nel 1566 nell'incursione di Pialy Pascia, che mise a ferro e fuoco la città distruggendo ben 160 edifici.

Michelangelo D'Avalos nel '600 diede lustro alla città con la costruzione di numerosi palazzi che però portarono in rovina casata e Vasto stessa. Fedele agli spagnoli, obbedì a Carlo III° imperatore d'Austria, che nel 1707 conquistò le province napoletane; successivamente, si sottomise a Carlo Borbone, quando nel 1734 divenne Re delle due Sicilie. Contro i francesi, che avevano conquistato Napoli nel 1798, Vasto insorse un anno dopo e per 20 giorni in città regnò l'anarchia. I francesi ristabilirono l'ordine, ma poco dopo, il congresso di Vienna riapre le porte ai Borboni, che vi rimangono fino al 1860, l'anno della spedizione dei mille di Garibaldi.

Patria del poeta e patriota Gabriele Rossetti e dei pittori Fratelli Palizzi, le cui stupende tele fanno del Museo Civico di Vasto, nonchè Gabriele Smargiassi, Valerico Laccetti.